儘管外貌恐怖，不過這位不是死神，而是歐洲黑死病年代的「鳥嘴醫師」，這身行頭是他們對抗疾病的裝備。（取自wiki）
大規模傳染病一直伴隨在人類左右，近幾年令大家印象深刻的就有SARS、禽流感、狂犬病、伊波拉、MERS、登革熱等等，而衛生條件不佳的古代，致命的傳染病更是相當普遍。講到歷史上的傳染病，絕不可能忽略鼠疫桿菌（Yersinia pestis）。
超越成吉思汗的人類毀滅者
鼠疫桿菌是種細菌，它有一個460萬對鹼基長的環形染色體，以及3個質體：pCD1、pPCP1、pMT1。根據歷史記載，鼠疫桿菌肆虐已有1500年，確定有過3波疫情大爆發，每次都死掉幾千萬人。第一次的查士丁尼瘟疫（Plague of Justinian）距今約1500年，主要發生在歐洲，嚴重削弱了拜占庭帝國的實力。
第二次就是赫赫有名的黑死病（Black Death），600多年前疫情高峰時，沒幾年就消滅了當時超過3分之1的歐洲人口；起源自中國南方，在1894年最嚴重，蔓延到全世界的第三次大爆發，距今並沒有太久，這波疫情最後導致千萬人以上死亡。
Johannes Krause率領的團隊在2011年時，從倫敦的黑死病死者身上，定序出當時的鼠疫桿菌基因組，發現與現在的菌株比起來，鼠疫桿菌的DNA序列幾百年來幾乎沒有改變[1]。這篇論文用那時所有已知菌株，估計鼠疫桿菌共同祖先的年代，大約是在668到729年前，不比黑死病更早多少，因此懷疑1500年前的查士丁尼瘟疫，也許不是鼠疫桿菌造成。
人究竟是誰殺的？研究古代DNA的技術進展，讓科學家能直接從古代樣本中尋找答案。爭議在2014年獲得解答，兩個團隊從西元6世紀的樣本中，確認鼠疫桿菌存在，證實它們確實是查士丁尼瘟疫的真兇[2][3]。
比歷史記載更古老
殺人效率不遜成吉思汗、暴坊將軍、米花死神的人類毀滅者－鼠疫桿菌，是如何起源，又怎樣演化，才成為令傑森與佛萊迪都汗顏的殺人魔王？繼黑死病與查士丁尼瘟疫的研究之後，今年Eske Willerslev領軍的論文，把目標擺在歐亞大陸的青銅時代，也就是距今3000到5000年前。
從歐洲到中亞，7個青銅時代樣本的地點、所屬文化與估計年代。（取自ref5）
這個研究看來是Eske Willerslev團隊大計劃中的一部份，他們之前定序了青銅時代，位於歐洲、西亞、中亞各地101具人類遺骸的基因組，研究當時人類的遷徙與遺傳史[4]。新的論文則是發現這101個人中，有高達7位感染過鼠疫桿菌，意謂比歷史記載的1500年前更早，早在將近5000年前，鼠疫桿菌已經開始感染人類[5]。
鼠疫桿菌最接近的親戚是Y. pseudotuberculosis，不過沒有pPCP1與pMT1這2個質體。把Y. pseudotuberculosis及已知所有鼠疫桿菌的菌株，包括年代在3700與2700年前，這回7個古代樣本中品質最好的2個，擺在一起分析親緣關係的結果是，全部鼠疫桿菌都被歸在同一群，2個最古老的菌株位於這群的最根部，而所有Y. pseudotuberculosis都被分到外面。
鼠疫桿菌與Y. pseudotuberculosis各菌株的親緣關係。右邊的樹，紅色是自成一群的鼠疫桿菌，黑色箭頭指的是2700與3700年前的最古老菌株，藍色是Y. pseudotuberculosis。左邊的樹，只有鼠疫桿菌的部分。（取自ref5）
確定大家的關係以後，就可以估計彼此分家的年代。所有鼠疫桿菌共同祖先是在5783年前，不比最早已知感染人類的時間點，也就是5000年前更早多少。鼠疫桿菌和Y. pseudotuberculosis是在54735年前分開，Y. pseudotuberculosis主要感染對象是跳蚤，也會感染人類，但不像鼠疫桿菌一樣致人於死，這段漫長的時間裡，想必發生過某些事，才讓鼠疫桿菌從Y. pseudotuberculosis般的跳蚤剋星，轉型成殺人如除草的死神。
沒有坐騎的青銅時代死神
這些古早的鼠疫桿菌殺傷力如何？有55個重要的致病基因，7個古代菌株已經擁有了絕大部分，因此當時的人碰上它們，多半仍是必死無疑，不過年代較早（3700年前）的6個樣本，倒是沒有Yersinia murine toxin（ymt）這個基因。鼠疫桿菌要靠ymt才能把跳蚤當作載體，藉由老鼠散佈到更大的範圍，直到3000年前青銅時代結束時，鼠疫桿菌才獲得這張搭便車的車票。
ymt位於鼠疫桿菌的pMT1質體上。比較老的6個樣本中，pMT1質體都少掉包含ymt在內的一段序列，這段序列兩邊各有一個轉位子（transposable element），因此當初可能是靠著水平基因轉移（horizontal gene transfer）獲得。從所有鼠疫桿菌菌株都帶有ymt基因看來，這個能讓跳蚤成為載體的基因，對鼠疫桿菌應該甚為有利，才會在獲得ymt以後，沒多久就散佈到整個族群。
鼠疫桿菌要等到3000年前，才確定可以透過跳蚤傳播。（取自ref5）
鼠疫桿菌致病的方式主要有3種，肺鼠疫（pneumonic plague）直接透過人傳人傳染，腺鼠疫（bubonic plague，黑死病主要就是它）與敗血性鼠疫（septicemic plague）則藉由跳蚤作為載體傳播。鼠疫桿菌需要一個叫作pla的基因，才能造成肺鼠疫和腺鼠疫。
pla與ymt一樣位於質體，不過是另一個pPCP1質體。pla的蛋白質產物在259號位置上的氨基酸，要從isoleucine突變成theronine，才能造成腺鼠疫，但至少在3個古代樣本中，都缺乏這個關鍵突變，所以這些菌株可能只能引發肺鼠疫。
從跳蚤剋星到殺人魔王
由已知資訊推論，鼠疫桿菌是在約55000年前，與Y. pseudotuberculosis分開，幾萬年中獲得了2個質體pPCP1與pMT1，還有許多致病基因；大概在5800年前，誕生了所有菌株的共同祖先。從各個地點、不同年代的7個樣本可知，鼠疫桿菌在青銅時代的歐亞大陸各地，已經普遍存在。
由已知資訊拼湊而成的鼠疫桿菌演化史，除了ymt與pla之外，還有幾個基因突變，可能也對鼠疫桿菌的傳播與致病能力有影響。（取自ref 5）
第一個確定感染的病患出現在將近5000年前，比歷史記載提早3000年以上。當時的鼠疫桿菌已經配備大部份致病基因，應該足夠致命，不過仍不能搭跳蚤便車，也無法造成腺鼠疫，所以傳染能力有限，要等到3000到3700年前間的某個時候，先獲得ymt基因，3000年內再有了pla的關鍵突變，鼠疫桿菌才成為後來查士丁尼瘟疫與黑死病時，那副縱橫天下的樣子。
鼠疫幾千年來對人類的經濟、科技、社會、思想等方面影響非常劇烈，文學中也有不少大規模傳染病的影子。薄伽丘成書於黑死病時期的《十日談》，背景就安排在一場瘟疫蔓延時；卡繆的代表作，甚至直接就叫作《鼠疫》；蔡明亮的電影《洞》，更是透過傳染病，把人與人之間的情感，演繹的精彩無比。
儘管鼠疫桿菌已經感染人類超過5000年，我們卻直到100多年前才認識它們。歷史上好幾次瘟疫，讓當時的人覺得世界末日已經降臨，生在這個時代也許有不少煩惱，不過不但不用擔心得到鼠疫死掉，還能好整以暇的逐步揭開鼠疫桿菌的奧秘，仔細想想，比起古代，現代人擁有的，恐怕不只是微小確定的幸福而已。
參考文獻：
- Bos, K. I., Schuenemann, V. J., Golding, G. B., Burbano, H. A., Waglechner, N., Coombes, B. K., … & Krause, J. (2011). A draft genome of Yersinia pestis from victims of the Black Death. Nature, 478(7370), 506-510.
- Wagner, D. M., Klunk, J., Harbeck, M., Devault, A., Waglechner, N., Sahl, J. W., … & Poinar, H. (2014). Yersinia pestis and the Plague of Justinian 541–543 AD: a genomic analysis. The Lancet Infectious Diseases, 14(4), 319-326.
- Harbeck, M., Seifert, L., Hänsch, S., Wagner, D. M., Birdsell, D., Parise, K. L., … & Scholz, H. C. (2013). Yersinia pestis DNA from Skeletal Remains from the 6th Century AD Reveals Insights into Justinianic Plague. PLoS Pathogens, 9(5).
- Allentoft, M. E., Sikora, M., Sjögren, K. G., Rasmussen, S., Rasmussen, M., Stenderup, J., … & Sablin, M. (2015). Population genomics of Bronze Age Eurasia. Nature, 522(7555), 167-172.
- Rasmussen, S., Allentoft, M. E., Nielsen, K., Orlando, L., Sikora, M., Sjögren, K. G., … & Willerslev, E. (2015). Early Divergent Strains of Yersinia pestis in Eurasia 5,000 Years Ago. Cell, 163(3), 571-582.
本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。
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